Année 2016

Les pics de pollution aux particules fines sont de plus en plus fréquents et intenses, et des données épidémiologiques montrent que les femmes enceintes exposées ont plus de risques d’avoir des bébés de faibles poids, entraînant des risques de développer certaines pathologies comme le syndrome métabolique. Les résultats d’un projet de recherche coordonné par l’Inra montrent chez l’animal que l’exposition maternelle chronique aux gaz d’échappement de moteur diesel, pendant la gestation entraine des effets délétères sur la croissance et le métabolisme des fœtus en première et deuxième génération. Il est établit pour la première fois que des nanoparticules de diesel inhalées sont capables de traverser la barrière placentaire et d’atteindre le sang fœtal.

Le projet « Effets de la Pollution Atmosphérique sur la fonction Placentaire et le développement Post-natal » est financé par l’Agence nationale de la recherche (ANR). Cette recherche est également soutenue par la Commission européenne dans le cadre du projet ERC « Environmentally-induced Developmental Origins of Health and Disease ». 

Ces résultats associent l’Inra, l’Inserm, la Fondation PremUp, l’Université Grenoble Alpes, l’Université Paris Sud et l’Institute of Risk Assessment Sciences (Université d’Utrecht).

Des brebis gestantes ont été placées sur des champs épandus avec des boues de stations d'épuration. Outre le fait que les agnelles nouveau-nés ont un poids corporel réduit et une distance ano-génitale plus importante (témoignant d'une masculinisation des femelles) par rapport à des animaux témoins, les ovaires fœtaux présentent un nombre de follicules réduit. Le nombre d'ovocytes présents dans l'ovaire des femelles est déterminé pendant la vie fœtale. Ainsi toute altération de ce stock d'ovocytes fœtaux impactera à long terme la fertilité des animaux adultes. Cette étude, reproduisant des pratiques d’élevage couramment utilisées, est la première a montrer qu’il existe des fenêtres de sensibilité différentes au cours de la gestation en termes d’atteintes du développement de l’ovaire, l’exposition pendant le dernier tiers de la gestation étant le plus délétère en termes de diminution du nombre d’ovocytes et d’altération des transcriptomes et protéomes de l’ovaire.

Financement: *REEF: Reproductive Effects of Environmental chemicals in Females, European contract number 21288.

L'environnement dans lequel se développe l'embryon de mammifères peut altérer son épigénome et entraîner des effets à long terme sur le phénotype de l'individu à naître. Nous avons montré que deux stratégies distinctes de culture de l'embryon (milieu unique ou séquentiel) entraînent des perturbations différentes de la méthylation et de l'hydroxyméthylation du génome embryonnaire. Aucune de ces conditions de culture ne se rapproche d'un développement in vivo pour ces critères. Ces perturbations sont accompagnées d'augmentation de l'expression de séquences rétrovirales endogènes dont on sait qu'elles sont habituellement réprimées par méthylation de l'ADN de leurs promoteurs dans les tissus somatiques. La culture in vitro des embryons dans chacune de ces deux stratégies perturbe donc l'état épigénétique du génome embryonnaire et a des conséquences sur l'expression génique dès les stades préimplantatoires.

La mise au point d’un diagnostic précoce de gestation chez les ruminants permettrait de mieux gérer la reproduction en élevage. Un test par mesure de l’expression des gènes interféron dépendants dans les cellules circulantes a été mis au point en station expérimentale chez la brebis. Les performances du diagnostic de non gestation ont été excellentes. Toutefois ces résultats n’ont été que partiellement confirmés chez des brebis d’élevages commerciaux, des infections intercurrentes pouvant expliquer les résultats observés. L’évaluation du test est maintenant poursuivie chez les bovins.

À l'échelle mondiale, l'obésité représente un important problème de santé publique et de plus en plus de femmes en âge de procréer sont en surpoids ou obèses. Selon le concept de programmation développementale de la santé et des maladies (DOHaD), cela pourrait entrainer un cercle vicieux de propagation du syndrome métabolique. Il est recommandé aux femmes obèses de perdre du poids avant d'entamer une grossesse, pour favoriser leur fertilité et limiter les complications obstétricales. Cependant peu d'études scientifiques évaluent les conséquences de cette perte de poids pour la croissance du fœtus et surtout sur la santé à long terme des enfants.

Nous avons étudié, chez la souris, l'expression de 60 gènes de la machinerie épigénétique et 32 gènes impliqués dans le métabolisme dans le foie fœtal et le placenta. L'obésité maternelle, qui entraine une restriction de croissance fœtale, est associée à une altération de l'expression de gènes impliqués dans la voie d'acétylation des histones. Chez les fœtus de mères obèses ayant eu une perte de poids avant la conception, une partie seulement de ces gènes est normalisée, ce qui suggère la possible mémorisation du statut d'obésité maternel dans le phénotype fœtal des descendants.

Pour appréhender l’effet de l’environnement précoce de l’embryon sur la mise en place du phénotype de l’individu à naître, il est nécessaire d’aborder les interrelations existantes entre le métabolisme, les modifications épigénétiques et la régulation de l’expression génique. Pour ce faire, il était nécessaire d’acquérir de nouvelles compétences en matière de métabolisme embryonnaire au sein de l’unité. Une jeune scientifique Sophie Caldérari a été recrutée pour développer cette thématique.

Les enjeux sont (1) la compréhension des mécanismes responsables de la programmation péri-conceptionnelle, (2) leur modélisation et leur utilisation pour prédire l’impact de l’environnement de l’embryon sur l’élaboration du phénotype.

Les premiers résultats « High fat maternal diet impacts the nutrient sensing signaling network in rabbit blastocyst » ont été présentés sous forme de posters à la réunion annuelle du Réseau européen Cost EPICONCEPT en septembre 2016 et au 3ème congrès de la Société francophone pour la recherche et l'éducation sur les Origines Développementales Environnementales et Epigénétiques de la Santé et des Maladies (SF-DOHAD)  en décembre 2016.

Un module doctoral d’une semaine (7 au 11 Mars 2016), relayé par trois ED (ABIES, SDSV, BioSigne), avec une 20 aine de séminaires présentés par des chercheurs et enseignants-chercheurs d’expertises diverses (INRA, AgroParisTech, CNRS, ENVA, Inserm, Université Paris-Sud, UVSQ), une table ronde avec des professionnels de différents secteurs économiques liés aux animaux (Idele, les sociétés WatchFrog, Adisséo, Ynsect, et le groupe Avril) a été organisée, ainsi que des visites de plateformes (Metagenopolis, MIMA2,@BRIDGe) du site INRA de Jouy-en-Josas. Un travail en atelier a été proposé aux doctorants afin d’imaginer différents modes de communication entre sciences et société sur les thèmes abordés au cours du module. Sont abordés les enjeux de connaissance liés à l’exploitation de la biodiversité animale, la sélection ou la production de nouveaux génotypes, l’étude des interactions environnement-génome-phénotype, les questionnements éthiques liés à l’expérimentation animale ainsi que les travaux d’intégration de données multi-échelles permettant d’aller vers la modélisation et la biologie prédictive.

Organisatrices: Corinne Cotinot  (UMR BDR) & Claire Rogel-Gaillard (UMR GABI)